Die Detox Phase I und Östrogen

Hormone sind Signal- und Botenmoleküle, die der Regulation der verschiedenen Körperfunktionen dienen. Sie können von hormonbildenden Zellen in das umliegende Gewebe (parakrine Sekretion) oder in die Blutgefäße abgegeben werden (endokrine Sekretion). Wichtig in diesem Zusammenhang ist, dass Hormone auch wieder abgebaut – ausgeschieden und recycelt werden – und dies geschieht vor allem in der Detox Phase I.

Die Detox Phase I und die Cytochrom P450 Enzyme – Abbau und Umbau von Östrogen

Die Entgiftungsenzyme der Leber können in zwei Hauptkategorien oder Phasen eingeteilt werden Phase I-Entgiftungsenzyme und Phase II-Entgiftungsenzyme. Zu den Phase-I-Entgiftungsenzymen gehört eine Klasse von Enzymen, die als Cytochrom-P450 Enzyme. Obwohl es Dutzende von Cytochrom-P450-Enzymen gibt, erfüllt jedes Cytochrom P450-Enzym eine von (1) einer Oxidationsreaktion, (2) einer Reduktionsreaktion, (3) einer Hydrolysereaktion, (4) eine Hydratationsreaktion oder (5) eine Dehalogenierung Reaktion.

Die Phase I-Entgiftungsreaktionen wandeln ein lipidlösliches (unpolares) Molekül, das in die Leber gelangt, in ein eher wasserlöslichen Zwischenmetaboliten um. Der Intermediärmetabolit wird dann über die Phase I entgiftet. In einigen Fällen ist Phase I allein in der Lage, das Molekül zu beseitigen (z. B. Koffein)

Das Estradiol (E2) und FSH – follikelstimulierendes Hormon

Das Estradiol (E2) ist der Hauptvertreter der Estrogene (früher Östrogene), der weiblichen Geschlechtshormone. Die Hormonkonzentration des Estradiols bei der Frau im gebärfähigen Alter folgt einem charakteristischen Monatsprofil mit einem deutlichen Peak in der Zyklusmitte kurz vor der Ovulation. Es wird unter dem follikelstimulierenden Hormon (FSH) in den Granulosazellen des reifen Follikels gebildet. Es ist für die Ausreifung der Geschlechtsmerkmale wichtig und hat weitreichende Wirkungen auf viele Organe.

Bei Männern sind die Östrogene entscheidend für die Fruchtbarkeit und für die Potenz. Bei Männern werden die Östrogene in den Nebennieren, den Hoden und im Fettgewebe produziert. Das heißt, je mehr Fettgewebe ein Mann hat, desto mehr Östrogene bildet sein Körper: eine Ursache für die häufige Verweiblichung stark übergewichtiger Männer.

Das Estriol (E3) – für die Gesunderhaltung und für die Feuchtigkeit aller Schleimhäute

Das Estriol (E3) ist das mengenmäßig am meisten gebildete Östrogen. Es ist für die Gesunderhaltung und für die Feuchtigkeit aller Schleimhäute des Körpers verantwortlich, sowie für eine gesunde Blasenfunktion. Seine Östrogenwirkung ist jedoch nur einen Bruchteil so groß wie die des Estradiols. Niedrige Spiegel sind können durch niedrige Spiegel an Estron entstehen.

Es ist ein wichtiger Marker in der Schwangerschaft und als Schleimhauthormon wichtig für die Durchblutung jeder Schleimhaut (Schmerzen beim Wasserlassen, vaginaler Juckreiz und häufige Infektionen). Hohe Estriolspiegel führen zum Beispiel, zur Gewichtszunahme durch Wassereinlagerungen, Auftreten von Zwischenblutungen, Spannungsgefühl in der Brust und Veränderungen in der Libido.

Estriol spielt bei der Hyperlubrikation eine wichtige Rolle und sollte geprüft werden. – Hier entlang zum Thema Hyperlubrikation.

Katecholöstrogene

Katecholöstrogene werden aus der Speicherform Estron abgeleitet, bzw. hergestellt.

Estron (E1): gehört ebenso wie das Östradiol/Estradiol (E2) zu den Östrogenen/Estrogenen. Es wird bis zur Prämenopause durch FSH-Ausschüttung in den Ovarien produziert. In der Meno- und Postmenopause entsteht Estron vorwiegend durch die enzymatische Umwandlung entweder aus 17-OH Progesteron und Androstendion durch Aromatase (CYP19) oder aus 17-OH-Pregnenolon und DHEA aus Aromatase und 3ß-HSD (3-ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase). Also ist es wichtig, dass die Leber und die Nebennieren (Nebennierenerschöpfung – hier entlang) gut funktionieren, besonders ab der Menopause. Der Estronspeicher zeigt einen nicht ganz so ausgeprägten Abfall in den Werten im Vergleich zu Estrogen. Bei Frauen zwischen der Menarche und Menopause stammt das Estron im Blut zu 45 % aus dem Eierstock und zu 5 % aus der Nebenniere. Zu 50 % kommt es aus anderen Quellen, vor allem dem Unterhautfettgewebe.

Erhöhte Estronwerte finden sich bei adipösen Frauen – hier spricht man dann allgemein auch von einer Östrogendominanz – durch eine zu stark aktivierte Aromatase wird die Bildung von Estron, Estrogen (E2) und Estriol (E3) gefördert. Häufig kommt es dann zu abfallenden Testosteronspiegeln, weil die Umwandlung von Androstention (Androgene) stärker durch Aromatase in Richtung Östrogen unterhalten wird, anstatt die Konversion von Androstendion durch 17-ß-HSD zu Testosteron. Wenn eventuell durch einen Gendefekt die 17-ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase langsamer arbeitet als die Aromatase, dann kann es zu einer Östrogendominanz (Östrogendominanz – hier entlang) kommen. Hier ist das Feld für Gründe sehr weit – Umweltgiftexposition – einige Umweltgifte sind regelrechte Chamäleons und imitieren für die Hormonrezeptoren eine hormonelle Lage mit den entsprechenden enzymatischen Reaktionen. Beim Hirsutismus geht die Steuerung der Hormonumwandlung durch CYP Enzyme dominanter in Richtung Testosteron, DHT und Androstendiol-Glucoronid – also liegt dann eher Testosterondominanz vor.

Katecholöstrogen 2-Hydroxy-Estron:

2-Hydroxy-Estron: Entsteht durch die Umwandlung (Hydroxylierung) des A-Ringes aus Estron. Dies geschieht unter der enzymatischen Wirkung von CYP 1A1 und CYP1A2. Es wird ihm eine protektive Wirkung nachgesagt. 2-hydroxy-Estron zeigt eine geringere Bindungsaffinität auf zum Estrogenrezeptor. Aufgrund seiner antiproliferanten Eigenschaften wird es als protektiv eingestuft.

Katecholöstrogen 2-Methoxy-Estron:

2-Methoxy-Estron: Wird aus durch die Methylierung durch COMT (Catechol-O-Methyltransferase) aus 2 Hydroxy-Estron gebildet. Geringe Methylierungsaktvitäten können mit einem COMT Polymorphismus (Slow Metabolizer  – G/G Val158Met)  zusammenhängen oder extremen Stress, wo sich das COMT Enzym beim Abbau von Dopamin erschöpft. Hier kann auch eine Malabsorption (Darmsanierung) eine Ursache sein, dass die Präkursoren für eine ausreichende COMT Aktivität nicht aufgenommen werden – wie Vitamin B12, Folsäure (Folat), Vitamin B6. Oder eine nicht erkannte Histaminintoleranz oder HPU welche die SAMe (s-Adenosylmethionin) Speicher leeren können.

Katecholöstrogen 4-Methoxy-Estron:

4-Methoxy-Estron: Über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wird aus 4-Hydroxy-Estron das Catecholöstrogen 4 Methoxy-Estron. Es wird über die Entgiftung – Glukoronidierung und Sulfatierung über die Niere ausgeschieden. Deshalb erfolgt die Testung dieser Metabolite über den Urin.

Katecholöstrogen 16-Hydroxy-Estron:

16-Hydroxy-Estron: 16-Hydroxy-Estron wird durch die 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17ß-HSD) in Estriol katalysiert. Es besitzt stärkere estrogenhafte Wirkungen als 2-Hydroxy-Estron und 2-Methoxy-Estron. Ihre irreversible Bindung an Estrogenrezeptoren führt zu lang anhaltenden DNA-Stimulationen. Dieser Biomarker besitzt eine starke Korrelation mit estrogenabhängigen Erkrankungen. Die Werte in diesem Bereich sollten niedrig sein.

Katecholöstrogen 4-Hydroxy-Estron:

4-Hydroxy-Estron: wird  durch das Cytochrom P450 1B1 (CYP 1B1) aus Estron gebildet. Dieses Katechol-Estron weist eine starke Estrogenwirkung auf und wird deshalb als genotoxisch eingestuft. Diese Werte sollten niedrig sein. Metabolite dieses Estrons – Chinone ( Chinone sind Oxydationsprodukte von Phenolen – Catecholestrone werden zu den Phenolen gezählt) – können zu DNA Mutationen im Gewebe führen.

Methylierungsaktivität … von CYP und COMT und Co.?

Es gibt die Möglichkeit die Methylierungsleistung im Bereich der Steroidhormone zu testen und zwar über die renal ausgeschiedenen Östrogenmetabolite. Hier ist ein Musterbeispiel aufgeführt. Um den 19. Zyklustag (28 TageZyklus) werden die Werte erhoben. In diesem Muster sind die Estron-, die Estriol- und 4-Hydroxy-Estronwerte massiv erhöht.

Quelle: Testergebnis vom Labor MVZ Dr. Kirkamm GmbH.

Auf einen Blick – die Katecholamine

Noradrenalin, ist ein Katecholamin und ein Neurotransmitter der schnellen Stressadaption „Fight or Flight“. Noradrenalin wird reguliert durch das Enzym Tyrosinhydroxylase.

Adrenalin steigert den Gefäßtonus, erhöht Blutdruck und Herzfrequenz und sorgt für die Freisetzung von Zucker ins Blut. Um bei Stress genügend Energie für das Gehirn und die Muskulatur zu haben. Daneben sorgt Adrenalin für den Abbau von Triglyceriden im Fettgewebe.

Dopamin ist ein Zwischenprodukt der Synthese von Adrenalin, fungiert aber auch selbst als Neurotransmitter. Es wird nicht nur im Nebennierenmark gebildet sondern auch in den chromaffinen Zellen des Hypothalamus und der substantia nigra. Es hat einen Einfluss auf unser Wohlbefinden, die Motorik und die Durchblutung.

Noradrenalin

Noradrenalin (zu 30% im Nebennierenmark, 70% Rest des Körpers) zählt zu den Katecholaminen und fungiert als Neurotransmitter. Es ist der größte Stresskoordinator auf neuronaler Seite und aktiviert den Sympathikus, der wiederum viele Bereiche im Körper auf eine „Fight or Flight“ Reaktion vorbereitet. Auf hormoneller Seite wäre es CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon) welches eine Stressadaption ermöglicht und wird über den Hypothalamus, die Hypophyse und die Nebenniere mit der Ausschüttung von Kortisol geregelt.

Synthese von Noradrenalin: Vitamin B6 fungiert als Kofaktor von 2 enzymatischen Schritten der Katecholaminsynthese. Thyrosinhydroxylase katalysiert aus Tyrosin Levodopa. Levodopa ist die Vorstufe für Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin. SAMe (S-Adenosylmethionin) ist für die Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin zuständig.

Abbau von Noradrenalin: Da Noradrenalin eine hochpotente Substanz ist, muss sie auch wieder abgebaut werden. Dies kann auf zwei Wegen geschehen.

1. Abbauweg (intraneurale Metabolisierung): Über die mitochondriale MAO (Monoaminooxidase) wird Noradrenalin in der Zelle zu DHPG abgebaut. DHPG wird in die Blutbahn abgegeben und in der Leber über COMT (Catechol-O-Methyltransferase) inaktiviert und in VMS (Vanillinmandelsäure) abgebaut.
2. Abbauweg (zytoplasmatische Metabolisierung): In der Zelle wird Noradrenalin durch zytoplasmatische COMT in Nor/Metanephrin umgewandelt. Dieses durch das Enzym MAO in MHPG (3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol) und dann zu VMS (Vanillinmandelsäure). VMS ist das Abbauprodukt von Katecholaminen und wird über den Urin ausgeschieden.

Wirkungen: Noradrenalin erhöht die Aufmerksamkeit, das Wachheitsniveau und fördert die Konzentration, Motivation und die Motorik. Noradrenalin bindet an α- und ß-Noradrenalin Rezeptoren. α -Rezeptoren verstärken visuelle Reize, weitere sensorische Reize und die Wirkung von Glutamat. An α 2-Rezptoren (Hypothalamus) wirkt Noradrenalin appetitstimulierend. An ß-Rezeptoren stimuliert Noradrenalin die Sekretion von CRH und Serotonin und wirkt so appetithemmend, das bedeutet ß-Rezeptoren vermitteln hemmende Effekte.

Kurzfristige Wirkungen auf das Immunsystems: Noradrenalin wirkt kurzfristig bei einer vermehrten Ausschüttung proentzündlich. Es fördert Entzündungsprozesse über die Aktivierung von NF-kB. NF-kB ist für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und des Zelltodes verantwortlich und ist ein spezifischer Transkriptionsfaktors. NF-kB stimuliert die Produktion in IL 6 (Interleukin 6), welches die Produktion von Akut-Phase-Proteinen und Immunglobulinen beginnt. NF-kB fördert darüber hinaus eine massive Produktion von CRP Produktion in der Leber. CRP – C-reaktive Protein.

Langfristige Wirkungen auf das Immunsystems: Langfristig hemmt Noradrenalin, wie Cortisol die zelluläre Immunantwort. Begünstigt einen TH1 zu TH2 Switch – Es werden weniger TH1 Zytokine, wie IFN-γ und Interleukin 2 (IL2) zugunsten von mehr TH2 Zytokinen gebildet, wie IL3, IL4, IL5, IL10, IL13. Es blockiert die inflammatorische Zytokinsynthese, besonders von IL6.

Mangel an Noradrenalin: Motivationsabfall, Antriebs- und Konzentrationsschwäche, Störung des Kurzzeitgedächtnisses, Stimmungsabfall bis zu depressiven Ausprägungen.

Adrenalin

Adrenalin ist ein Hormon, das man auch als Stresshormon bezeichnet, weil es in Stresssituationen in der Nebenniere gebildet und ins Blut abgegeben wird.

Adrenalin wird aber auch bei psychischer Belastung gebildet, um Herz-Kreislauf-System und Stoffwechsel schnell an die jeweilige Situation anzupassen. Die Freisetzung von Adrenalin bewirkt, dass sich der Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, während gleichzeitig die Bronchien erweitert und der Blutzuckerspiegel gesteigert werden. Normalerweise wird das Adrenalin schnell wieder abgebaut, sein Abbau beginnt schon 3 Minuten nach der Ausschüttung ins Blut. Wird der Stress nicht reduziert, wird Adrenalin dauerhaft überproduziert, was negative Folgen für das Herzen und den Kreislauf hat.

Adrenalin vermittelt:

• Steigerung der Herzfrequenz
• Steigerung des Blutdrucks
• eine Bronchiolenerweiterung,
• schnelle Energiebereitstellung durch Fettabbau (Lipolyse)
• Freisetzung von Glucose (Einfachzucker).
• reguliert die Durchblutung (Zentralisierung)
• Magen-Darm-Tätigkeit (Hemmung).

Synthese:

Adrenalin kann im menschlichen Organismus aus den Aminosäuren Phenylalanin beziehungsweise Tyrosin synthetisiert werden. Die für die Synthese benötigten Reaktionsschritte laufen weitgehend in den chromaffinen (adrenergen) Zellen des Nebennierenmarks ab.

Im ersten Schritt der Adrenalin-Biosynthese wird aus dem Tyrosin-Molekül durch das Enzym Tyrosin-Hydroxylase DOPA. Danach decarboxyliert das Enzym DOPA-Decarboxylase das entstandene Molekül zum biogenen Amin Dopamin.

Durch Dopamin-Hydroxylase entsteht Noradrenalin, Ascorbinsäure ist als Cofaktor beteiligt. Im letzten Schritt überträgt die N-Methyl-Transferase eine Methylgruppe von S-Adenosyl-Methionin um Adrenalin herzustellen.

Dopamin

Dopamin – 2. zentraler Katecholamineurotransmitter

Dopminneuronen, die entlang des 3. Hirnventrikels lokalisiert sind, hemmen an der Hypophyse die Ausschüttung des Hormones Prolaktin. Weiter regelt es die Durchblutung der Bauchorgane, insbesondere ist Dopamin an der Steuerung der Nieren beteiligt.

Synthese von Dopamin: Die Synthese von Dopamin und Serotonin hat eine gemeinsame Komponente – Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), auch DOPA-Decarboxylase (DDC). Diese überführt 5-HTP (5-Hydroxythryptophan) in Serotonin und es überführt L-Dopa in Dopamin.

Wirkung von Dopamin: Es ist der Kraftstoff des Gehirns und steuert maßgeblich Motorik, Koordination, Konzentration, Affekte und die Libido. Zusammen mit Serotonin und Noradrenalin wirkt es stimmungsaufhellend. Im Exzess wirkt es prooxidativ und neurotoxisch.

Metabolisierung von Dopamin: Dopamin wird über MAO (Monoaminooxidase) in DOPAL (hochtoxisch) und dann in DHPG (3,4-Dihydroxyphenylethylenglycol) überführt.

Mangel an Dopamin: Libidoverlust, Tagesmüdigkeit, Selbstzweifel, Depressionen, CFS – Chronic Fatigue Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizite, ADS

Quellen:

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2-hydroxyestrone

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4-Methoxyestrone#section=Top

https://www.endokrinologikum.com/labor/leistungen/analytik/hormone/hormone-parameter/ho-parameter/androstandion_glucuronid.html

https://en.wikipedia.org/wiki/Estrone_glucuronide

https://en.wikipedia.org/wiki/Catechol_estrogen

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/roche/bgalsro?lang=de&region=DE

https://de.wikipedia.org/wiki/Estron

http://www.medizinische-genetik.de/index.php?id=comt-catecholamin-metabolismus

Müller K. Genetische Polymorphismen der Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Umwelt Medizin Gesellschaft

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20660070

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22023459

http://www.mthfr-genetics.co.uk/

https://www.selfdecode.com/snp/rs165599/

https://www.snpedia.com/index.php/Rs4680

Pies, Christiane: Immer müde und erschöpft. In: Information für Fachkreise. Steierl Pharma GmbH

Platt, Michael: Adrenalindominanz. 2015

Rontgen, Philipp: Einfluss von Katecholaminen auf die Produktion proinflammatorischer Zytokine in Monozyten. Halle, Univ., Med. Fak., Diss., 62 Seiten, 2005

Spinas, Giatgen; Fischli, Stefan: Endokrinologie und Stoffwechsel. 2001. 2. Auflage

Wilson, James L.: Grundlos erschöpft? Nebennierenschwäche – das Stress-Syndrom des 21. Jahrhunderts